腫瘤藥上市申請又有新的指導原則！

6月20日晚間，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術指導原則（征求意見稿）》（簡稱“技術指導原則”）。此次征求意見的時限是1個月。

這不是CDE首次就腫瘤藥公布相關指導原則的征求意見稿。在上述文件發(fā)布時，有業(yè)內人士稱，讓人聯(lián)想到2021年7月2日CDE發(fā)布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》（征求意見稿）（簡稱“臨床研發(fā)指導原則”）。

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彼時，上述臨床研發(fā)指導原則中提到：新藥研發(fā)應以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標，當選擇非最優(yōu)的治療作為對照時，即使臨床試驗達到預設研究目標，也無法說明試驗藥物可滿足臨床中患者的實際需要，或無法證明該藥物對患者的價值。有觀點認為，腫瘤領域的me-too藥（仿創(chuàng)藥）沒有出路了。

時隔一年，又一份腫瘤藥相關指導原則征求意見稿出爐。CDE表示，這份文件旨在闡明當前對單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請適用性的科學認識，以期指導企業(yè)在完成早期研究后，更好地評估是否適合開展單臂臨床試驗作為關鍵臨床研究用以支持后續(xù)的上市申請。

《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術指導原則（征求意見稿）》目錄

盡管二級市場并未像去年一樣出現(xiàn)異動，但多家國內藥企向澎湃新聞記者表示，已經(jīng)關注到這份征求意見稿，但對于企業(yè)可能產(chǎn)生的影響，也在討論研究中。

近日，哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中國臨床腫瘤學會（CSCO）監(jiān)事會監(jiān)事長馬軍教授在接受澎湃新聞記者采訪時表示，靠單臂臨床試驗可以支持一款藥首先附條件上市，加速一款藥品的商業(yè)化進程，但結合CDE近兩年發(fā)布的一系列指導原則，可以看到監(jiān)管部門對單臂臨床試驗支持藥物上市申請的要求越來越嚴格，短期可能對部分藥企有所限制，長期看有利于國內醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。

單臂試驗（single arm trial，SAT）是指設計為開放，不設立平行對照組的一種臨床試驗，其對面是證明藥物療效的金標準——隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

CED在技術指導原則中介紹，從上世紀90年代初，一些國家的藥品監(jiān)管部門就開始采用依據(jù)SAT十分顯著的有效性結果而予以附條件批準藥物上市的監(jiān)管決策模式。近年來，許多新藥在臨床研究早期階段就顯現(xiàn)出非常突出的有效性數(shù)據(jù)，因此，越來越多的研發(fā)企業(yè)希望采用單臂臨床試驗支持抗腫瘤藥物的上市申請。

近幾年，國內醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，其中腫瘤藥是各大藥企布局競速的重點領域。馬軍教授向澎湃新聞記者介紹，在中國的抗腫瘤藥研發(fā)領域，前十幾年很多都是做單臂臨床試驗，包括熱門的PD-1/PD-L1腫瘤藥。對于藥企來說，單臂臨床試驗花錢少，還能縮短新藥的上市時間，更快實現(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化，對這種模式是喜歡并歡迎的。

不過，SAT本身存在一定的局限性。此次技術指導原則就指出，其研究結果在反映腫瘤患者生存獲益時，存在一定的不確定性。通過SAT支持批準藥物上市時，必須要確保藥物治療獲益大于自身不確定性所帶來的風險。在藥物研發(fā)過程中，申請人應嚴格把握的適用條件，并且科學地開展、實施SAT；而上市后，應該按照要求及早開展確證性研究，以確保患者獲益。

對于單臂臨床試驗的要求，2021年底，國家藥監(jiān)局藥審中心曾發(fā)布兩個規(guī)范文件，一個是《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥進入關鍵試驗前臨床方面溝通交流技術指導原則》，一個是《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥上市許可申請前臨床方面溝通交流技術指導原則》。

從國際來看，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對于單臂臨床試驗的態(tài)度也在悄悄變化。今年4月，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以壓倒性的票數(shù)拒絕了一款治療血液惡性腫瘤藥物PI3K抑制劑，該藥提交的就是基于單臂試驗的數(shù)據(jù)，而FDA建議，需要用隨機對照的研究數(shù)據(jù)來支持上市申請。

PI3K抑制劑是全球腫瘤藥物研發(fā)的熱門賽道，F(xiàn)DA在此次事件中的態(tài)度令業(yè)內感受到監(jiān)管對單臂試驗的態(tài)度也在收緊。在今年的美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上，F(xiàn)DA腫瘤學卓越中心主任Richard Pazdur也曾表示，單臂試驗在那些不能進行隨機試驗的疾病中很有必要，但現(xiàn)在過度依賴了。

馬軍教授指出，單臂臨床試驗用于藥物審批最早就是開始于美國，最初是為了解決艾滋病領域缺少治療藥物的問題。近期，我們能看到一些靠單臂試驗申請上市失敗的案例，主要還是考慮到藥品對患者的安全性和優(yōu)效性問題。

《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告（2021年）》顯示，2021年，藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記臨床試驗總量首次突破3000余項，較2020年年度登記總量增加29.1%，其中新藥臨床試驗（以受理號登記的探索性和確證性臨床試驗）數(shù)量2033項，較2020年登記量增加38%。

《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告（2021年）》內容

從臨床試驗增加的數(shù)據(jù)可以窺見國內新藥研發(fā)的繁榮景象，但報告并未顯示諸多臨床試驗中有多少是SAT或者RCT。馬軍教授表示，過去，做單臂試驗的腫瘤藥很多是me-too藥物。由于單臂試驗本身存在一些問題，如它屬于探索性研究，將來在藥物的安全性和有效性或者聯(lián)合用藥上可能有一些問題，其可靠性始終存在一些質疑。因此，不論是這次的技術指導原則還是之前CDE提出以病人為中心和以有效性和安全性為中心的指導原則，都可以看到對單臂試驗的適用情況提出了更為嚴格的要求。

此次技術指導原則提出了6個適用條件，包括研究人群無有效的治療選擇、試驗藥物作用機制明確、適應癥外部對照療效數(shù)據(jù)清晰、試驗藥物有效性突出、安全性風險可控以及罕見腫瘤。CDE在文件中也明確，上述單臂臨床試驗的適用條件，不是關鍵臨床試驗采用單臂研究設計的充分條件，即不是滿足了上述條件就一定可接受SAT作為支持上市的關鍵性臨床試驗。

馬軍解釋，此次的征求意見稿并不是把單臂臨床試驗的作用一刀切地否認，對于藥企來說，并不是說再也不能做單臂試驗，如一些罕見病腫瘤或者急需藥物的腫瘤，仍然可以做單臂試驗，以申請附條件上市，但想要推動這款藥真正獲批，還需要緊接著進行三期、四期的確證性研究，拿到總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）等多方面的數(shù)據(jù)，證明該藥的有效性和安全性。

“如果是泛腫瘤、大腫瘤或非罕見病的腫瘤，建議藥企們還是走隨機對照多中心試驗支持下的正規(guī)上市流程。”馬軍教授分析，未來單臂臨床試驗支持腫瘤藥上市申請或許會像日本、歐洲、美國等地一樣會越來越嚴格，越來越少。對于藥企來說，短期內看是一種限制，“花費更多”，但長期來看，這并不是打擊創(chuàng)新，而是鼓勵按照隨機對照多中心的金標準去做研究，去推動真正的創(chuàng)新藥研發(fā)和上市。

馬軍強調，對于真正做藥的科學家來說，都明白靠單臂試驗推動腫瘤藥快速上市的時代過去了，現(xiàn)在要求大家必須有真槍實彈，要拿出來真正的創(chuàng)新藥，最少也是改變結構的創(chuàng)新藥，中國的生物制藥逐漸走向成熟，這是一條必須走的路。