董佳家（右）在和學(xué)生討論課題。

上海交通大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院供圖

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人物名片

董佳家，1978年生，上海交通大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院教授，主要研究高價(jià)主族氟化物的反應(yīng)性，并將該領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)的新反應(yīng)和新試劑應(yīng)用于材料化學(xué)、藥物化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)等。董佳家發(fā)現(xiàn)了六價(jià)硫氟交換反應(yīng)和高分子量聚硫酸酯的合成方法，并參與開創(chuàng)第二代“點(diǎn)擊化學(xué)”。他還帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了第三個(gè)點(diǎn)擊反應(yīng)，并提出了“模塊化的點(diǎn)擊化合物庫”構(gòu)建方法。其研究成果曾作為唯一一篇化學(xué)方面的研究論文入選國際學(xué)術(shù)期刊《自然》2019年度十大杰出論文。2020年5月，國家自然科學(xué)基金委員會(huì)提名，董佳家獲第二屆全國創(chuàng)新爭先獎(jiǎng)。

人工合成化學(xué)分子是藥物開發(fā)的主要手段。自2000年“點(diǎn)擊化學(xué)”概念提出以來，直到該領(lǐng)域成果在2022年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，“點(diǎn)擊化學(xué)”才真正迎來了春天。

上海交通大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院教授董佳家十幾年來潛心探尋“點(diǎn)擊化學(xué)”新的實(shí)現(xiàn)路徑、拓寬應(yīng)用領(lǐng)域。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)探索出“模塊化的點(diǎn)擊化合物庫”方法，可以低成本、高適用性、極高通量地合成成藥性的化合物并直接進(jìn)行生物活性篩選，在藥物研發(fā)領(lǐng)域擁有廣闊前景。

科學(xué)發(fā)現(xiàn)往往就在不放棄的萬分之一機(jī)會(huì)里

董佳家的辦公室，狹小而零亂，但兩面獨(dú)特的卷簾能夠把訪客一下子就帶進(jìn)化學(xué)的世界。一面卷簾上印著世界上最暢銷的前200種處方藥分子結(jié)構(gòu)圖，另一面則是世界上銷售額最高的200種藥物分子結(jié)構(gòu)圖。

“你看這張暢銷處方藥榜單，很多是很便宜而且能夠真正造福人類的藥，我經(jīng)常和學(xué)生們說，要合成最暢銷的藥物化合物，而不是那些昂貴的、老百姓用不起的藥物化合物?！币粡埫鎺⑿Φ耐尥弈槪?4歲的董佳家看上去仍像個(gè)大男孩，談及晦澀難懂的合成化學(xué)，他神采飛揚(yáng)，就像在描述一個(gè)新奇而有趣的世界。

中學(xué)時(shí)，董佳家就對化學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣。就讀于湖南師大附中理科實(shí)驗(yàn)班的董佳家，憑借在全國高中學(xué)生化學(xué)競賽中的優(yōu)異成績，被保送至廈門大學(xué)化學(xué)系。本科畢業(yè)后，他又被保送到上海有機(jī)化學(xué)研究所攻讀碩士、博士學(xué)位。博士畢業(yè)后，作為高級專家加入白鷺醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司，他參與研發(fā)的糖尿病新藥也獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

2009年，董佳家加入了美國斯克利普斯研究所夏普萊斯課題組。當(dāng)時(shí)，該課題組正在尋找比第一代“點(diǎn)擊化學(xué)”鏈接模式中更有趣、在生命科學(xué)中有更大用途的合成反應(yīng)，課題組選中了非常穩(wěn)定的化合物——磺酰氟。研究過程中，先后有十幾名博士后都在這個(gè)課題上失敗了?！奥斆魅硕寂芰耍挥形疑瞪档貓?jiān)持?！倍鸭倚χ貞洝?/p>

在研究磺酰氟的3年里，董佳家曾十分迷茫，甚至每天都有放棄的念頭。不被同行認(rèn)可，看不到前景和回報(bào)?？墒?，每次他都堅(jiān)持了下來。他搜集到的文獻(xiàn)，足以寫出一本厚厚的論文。

終于，這樣的堅(jiān)持打開了一個(gè)美妙的新世界。2012年12月26日深夜，董佳家和同事在實(shí)驗(yàn)室里發(fā)現(xiàn)了被活化的磺酰氟，并在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了“六價(jià)硫氟交換反應(yīng)”。此后又經(jīng)過了兩年、幾十次修改，一篇以董佳家為第一作者的第二代“點(diǎn)擊化學(xué)”理念奠基性論文公開發(fā)表。

“有無數(shù)個(gè)理由足以讓你放棄，但真正原創(chuàng)性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)往往就在不放棄的萬分之一機(jī)會(huì)里，科研拼到最后拼的是心態(tài)和毅力?！苯?jīng)過在夏普萊斯課題組6年的磨礪，董佳家對科研的理解更為深刻——獨(dú)立思考、樂觀地?fù)肀А安淮_定性”、享受探索未知的過程。

搭建開放型“點(diǎn)擊化學(xué)”合成化合物庫，讓藥物研發(fā)有更多合成藥物分子的“魔術(shù)扣”

2015年3月，受到時(shí)任中科院上海有機(jī)所所長丁奎嶺院士的邀約，董佳家回到有機(jī)所組建自己的科研團(tuán)隊(duì)。“我的學(xué)術(shù)生涯是從有機(jī)所起步的，當(dāng)我可以開展獨(dú)立研究的時(shí)候，我應(yīng)該回到這里。”

事實(shí)證明董佳家的選擇是正確的。在上海有機(jī)所的大力支持下，再加上我國在硫氟化學(xué)上的資源優(yōu)勢，董佳家團(tuán)隊(duì)獲得了“點(diǎn)擊化學(xué)”至關(guān)重要的原料——四氟氧化硫。

在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，董佳家與相關(guān)公司合作，經(jīng)歷一年多時(shí)間，摸索出了一條新的工藝路線?！斑@件事讓我們看到，背靠著我國豐厚的化工資源，只要開發(fā)利用好，未來在化學(xué)生物學(xué)、藥物化學(xué)、材料化學(xué)上將大有可為?！倍鸭艺f。

此時(shí)，董佳家更加堅(jiān)定了要在硫氟化合物上迭代提升“點(diǎn)擊化學(xué)”的想法。然而，“點(diǎn)擊化學(xué)”的“關(guān)鍵卡扣”化合物疊氮和端炔都有缺點(diǎn)。端炔缺乏多樣性，不容易“安裝”在有機(jī)分子上，很難大規(guī)模合成?！熬秃帽葮犯咄婢吆欣?，積木個(gè)數(shù)少、接口有限，因此拼不出多種樣式的造型?！倍鸭遗e例說。

在探索過程中，董佳家團(tuán)隊(duì)意外獲得了十分罕見而且合成困難的化合物“氟磺?；B氮”，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)“氟磺?；B氮”在室溫下，幾分鐘就能將化合物中的一級胺官能團(tuán)極高選擇性地變?yōu)榀B氮官能團(tuán)，有機(jī)分子裝上疊氮后馬上與端炔相連，短時(shí)間內(nèi)就能完成連接。這不僅意味著“點(diǎn)擊化學(xué)”又增加了一種新型的反應(yīng)過程，而且能夠高通量、多樣性地合成“點(diǎn)擊化學(xué)”急需的高能積木砌塊。

看似偶然的重大發(fā)現(xiàn)，其實(shí)是長期堅(jiān)持和敢于探索的結(jié)果。因?yàn)樵鴧⑴c創(chuàng)新藥研發(fā)，董佳家努力探索“點(diǎn)擊化學(xué)”在藥物研發(fā)中的應(yīng)用?！霸谖铱磥恚瘜W(xué)就是造工具的學(xué)科，我們希望搭建一個(gè)開放型的‘點(diǎn)擊化學(xué)’合成化合物庫，幫助藥物研發(fā)人員更加快速而準(zhǔn)確地找到藥物的苗頭化合物”。在上海有機(jī)所的支持下，董佳家團(tuán)隊(duì)將疊氮砌塊的數(shù)量推進(jìn)至5000個(gè)以上，讓藥物研發(fā)有了更多合成藥物分子的“魔術(shù)扣”。

2022年3月，董佳家轉(zhuǎn)到上海交通大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，繼續(xù)推動(dòng)“點(diǎn)擊化學(xué)”在醫(yī)學(xué)上的廣泛應(yīng)用。

鼓勵(lì)好奇心、激發(fā)想象力，善于在科研中找到樂趣

因相關(guān)成果獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，讓原本在國內(nèi)化學(xué)界有些小眾的“點(diǎn)擊化學(xué)”一下子成了熱門學(xué)科。作為國內(nèi)為數(shù)不多從事“點(diǎn)擊化學(xué)”領(lǐng)域研究的學(xué)者，董佳家受到了廣泛關(guān)注，可他依然是那個(gè)熱衷科普、愛踢球、善于在科研中尋找樂趣的科學(xué)工作者。

“科普的意義在于鼓勵(lì)好奇心，考試得100分不如有好奇心。要讓孩子們了解科學(xué)家的故事，從心里崇敬科學(xué)家、愛上科學(xué)?！笨破照紦?jù)了董佳家科研之外的大部分時(shí)間，他經(jīng)常參加許多面向青少年的科普講堂。

去年11月，在第五屆世界頂尖科學(xué)家論壇舉辦的“科學(xué)T大會(huì)”上，第一次參會(huì)的高一學(xué)生徐圣桀，卻是第三次見到董佳家。上次與董佳家的交談解決了徐圣桀試驗(yàn)項(xiàng)目中的一個(gè)困惑，最終試驗(yàn)成功了。這次，徐圣桀依然有不少問題想請教董佳家。

6年前，在讀博士生郭太杰第一次見到了董佳家，覺得他特別親近隨和?！耙郧皩W(xué)的有機(jī)化學(xué)比較死板、教條，跟著董老師學(xué)習(xí)經(jīng)常能嘗試一些新的實(shí)驗(yàn)、探索不一樣的新事物。他總是告訴我們，要尊重經(jīng)驗(yàn)，但不要預(yù)定具體目標(biāo)，才更有可能有新的發(fā)現(xiàn)?！惫苎壑械亩鸭覙酚^豁達(dá)、不拘小節(jié)，但在科研上卻刻苦、嚴(yán)謹(jǐn)。凌晨三四點(diǎn)，學(xué)生們有時(shí)還會(huì)收到他發(fā)來的信息，往往是董佳家又想到了新的實(shí)驗(yàn)方法。

馬天成是董佳家?guī)У牡谝粋€(gè)博士生，每當(dāng)實(shí)驗(yàn)遇到困難，他就會(huì)去請教董佳家。“要是那么容易做出來，肯定不是重大發(fā)現(xiàn)?！倍鸭也灰笏膶W(xué)生一定要在頂級期刊上發(fā)表論文，但鼓勵(lì)大家大膽想象、勇于實(shí)踐?！岸蠋熡胸S富的想象力和旺盛的精力，所以他才能取得那么多成果，讓合成化學(xué)成為簡單好用的工具。”馬天成說。記者 黃曉慧