西湖大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里，萬蕊雪在做聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)實(shí)驗(yàn)。

馬崇炎攝

人物簡(jiǎn)介：

(相關(guān)資料圖)

萬蕊雪，1990年12月生于河南鄭州，西湖大學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任、博士生導(dǎo)師。她以第一作者和共同通訊作者身份在《科學(xué)》《細(xì)胞》等雜志發(fā)表論文10余篇，為解析剪接體三維結(jié)構(gòu)、揭示RNA（核糖核酸）剪接過程的分子機(jī)理作出了重要貢獻(xiàn)。

萬蕊雪剛30歲出頭，就為攻克“結(jié)構(gòu)生物學(xué)的終極挑戰(zhàn)”——剪接體三維結(jié)構(gòu)解析及工作機(jī)理作出了重要貢獻(xiàn)。2016年，入選中國(guó)科協(xié)“未來女科學(xué)家計(jì)劃”；2018年，獲《科學(xué)》雜志以及多家頂級(jí)科研機(jī)構(gòu)聯(lián)合頒發(fā)的青年科學(xué)家獎(jiǎng)。前不久，她又榮獲第十七屆中國(guó)青年科技獎(jiǎng)。

迎接“結(jié)構(gòu)生物學(xué)的終極挑戰(zhàn)”

萬蕊雪依然清楚記得，2013年春節(jié)一過，她就從廣州中山大學(xué)趕到北京，到結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、清華大學(xué)教授施一公的實(shí)驗(yàn)室做畢業(yè)設(shè)計(jì)——離自己的夢(mèng)想又近了一步。少年時(shí)代，萬蕊雪就立下志愿：長(zhǎng)大后當(dāng)一名科學(xué)家，通過自己的研究去幫助更多的人！

進(jìn)入施一公實(shí)驗(yàn)室后，在師姐周麗君的指導(dǎo)下，虛心好學(xué)的萬蕊雪進(jìn)步非?？?。她很快養(yǎng)成了良好的邏輯思維訓(xùn)練能力，能有條不紊地安排實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)技巧也日益嫻熟。開組會(huì)時(shí)，她對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、結(jié)果分析等提出的意見、建議，讓老師和同學(xué)們刮目相看。盡管每天早出晚歸、很忙很累，她不僅沒有覺得苦，反而感覺很開心。

2013年秋季學(xué)期開學(xué)后，萬蕊雪正式成為施一公的直博研究生。在老師的指導(dǎo)下，她致力于結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的剪接體研究。

萬蕊雪告訴記者，所謂結(jié)構(gòu)生物學(xué)，就是用晶體衍射、核磁共振波譜學(xué)、冷凍電鏡技術(shù)等物理學(xué)方法，輔之以生物化學(xué)和分子生物學(xué)方法，從分子乃至原子分辨率的水平上揭示細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、核酸、多糖等生物大分子的三維結(jié)構(gòu)，進(jìn)而探究其功能和工作機(jī)理。

生命科學(xué)領(lǐng)域有一個(gè)著名的“中心法則”，描述存儲(chǔ)在DNA（脫氧核糖核酸）里的遺傳信息轉(zhuǎn)化為具有各種結(jié)構(gòu)、執(zhí)行不同功能的蛋白質(zhì)的過程。這個(gè)過程是遺傳信息的表達(dá)、傳遞過程，也是生命體中最重要的活動(dòng)。植物、動(dòng)物、人等有細(xì)胞核的生物，其遺傳信息傳遞過程可分為三步：第一步是轉(zhuǎn)錄，即遺傳信息從DNA傳遞到pre-mRNA（前體信使核糖核酸）；第二步是RNA剪接；第三步是翻譯，即剪接后成熟的mRNA（信使核糖核酸）指導(dǎo)合成蛋白質(zhì)。這三個(gè)步驟，分別由RNA聚合酶、剪接體和核糖體來完成。

“剪接體是催化RNA剪接的重要分子機(jī)器，由幾十到幾百種蛋白質(zhì)和5條RNA動(dòng)態(tài)組合而成，被稱作‘細(xì)胞里最復(fù)雜的超大分子復(fù)合物’?！比f蕊雪進(jìn)一步解釋，要想正確去除一個(gè)內(nèi)含子（不含有效信息的蛋白質(zhì)片段），并連接外顯子（含有有效信息的蛋白質(zhì)片段），剪接體不僅首先要在pre-mRNA上精準(zhǔn)地找到需要剪接的位點(diǎn)，還要變換10多個(gè)狀態(tài)才能完成這一過程，其復(fù)雜程度超乎想象。她介紹，“每一條前體信使的RNA剪接在時(shí)間和空間上都非常精準(zhǔn)，一步搞錯(cuò)，基因的表達(dá)和傳遞就會(huì)出錯(cuò)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，人類的遺傳疾病中，大約有35%是剪接異常或剪接體突變?cè)斐傻?。?/p>

“在‘中心法則’的三個(gè)步驟中，第一步的轉(zhuǎn)錄和第三步的翻譯，此前科學(xué)家已經(jīng)基本研究清楚。而中間的RNA剪接，全世界的科學(xué)家搞了幾十年都沒有攻克?！比f蕊雪說，“因此，解析剪接體的三維結(jié)構(gòu)，被稱為結(jié)構(gòu)生物學(xué)的終極挑戰(zhàn)。”

在國(guó)際科研競(jìng)逐中屢拔頭籌

2015年8月21日凌晨，《科學(xué)》雜志在線發(fā)表了施一公實(shí)驗(yàn)室兩篇具有里程碑意義的論文：《3.6埃的酵母剪接體結(jié)構(gòu)》和《前體信使RNA剪接的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)》。前者報(bào)道了通過單顆粒冷凍電子顯微鏡（冷凍電鏡）方法解析的酵母細(xì)胞剪接體近原子水平分辨率的三維結(jié)構(gòu)，后者則在結(jié)構(gòu)解析的基礎(chǔ)上闡述了剪接體對(duì)前體信使RNA執(zhí)行剪接的基本工作機(jī)理。

這兩篇文章把分子生物學(xué)“中心法則”的分子機(jī)理研究向前推進(jìn)了一大步，得到國(guó)際同行的高度評(píng)價(jià)。

跟隨施一公讀博士還不到3年的萬蕊雪，是兩篇文章的共同第一作者，作出了獨(dú)特貢獻(xiàn)。

此后，在施一公指導(dǎo)下，萬蕊雪帶著師弟師妹乘勝前進(jìn)，先后完成了8個(gè)完全組裝工作狀態(tài)的高分辨率剪接體結(jié)構(gòu)解析，基本搞清了RNA剪接的全過程和工作機(jī)理。

施一公實(shí)驗(yàn)室率先取得突破之后，國(guó)外的幾個(gè)頂尖實(shí)驗(yàn)室也快馬加鞭，力求在后續(xù)研究中實(shí)現(xiàn)趕超。在同樣課題近乎白熱化的國(guó)際競(jìng)逐中，施一公實(shí)驗(yàn)室?guī)缀醵际堑谝粋€(gè)在終點(diǎn)“撞線”。

作為實(shí)驗(yàn)室的主力隊(duì)員，萬蕊雪是怎么做到的？“除了抓住時(shí)機(jī)，注重實(shí)驗(yàn)方法、效率高是最主要的?！彼嬖V記者，“除此之外，當(dāng)然還有拼搏。”

2015年到2017年，課題組的工作狀態(tài)可以用8個(gè)字形容——夜以繼日、爭(zhēng)分奪秒。實(shí)驗(yàn)緊張的時(shí)候，萬蕊雪經(jīng)常帶著幾個(gè)師弟師妹早出晚歸。課題的攻關(guān)階段，通宵作戰(zhàn)也是常有的事兒。

科學(xué)界推崇“原創(chuàng)”“首創(chuàng)”，甚至有“科學(xué)只有第一、沒有第二”的說法。因此，做同一個(gè)課題的不同團(tuán)隊(duì)，都想搶在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手之前做出成果、發(fā)表論文。

“論文發(fā)表的時(shí)間先后當(dāng)然很重要，但不應(yīng)把所有關(guān)注點(diǎn)都放在這上面。”在萬蕊雪看來，研究結(jié)果所能說明的問題、揭示的奧秘，才是最有意思的，也是最值得追求的。

做科研一定要有一股勁兒

博士后期間，萬蕊雪先后以共同第一作者的身份，又在《科學(xué)》《細(xì)胞》雜志各發(fā)表了一篇文章。這兩篇文章，解析了剪接體循環(huán)中最后3個(gè)狀態(tài)的高分辨率結(jié)構(gòu)。至此，在施一公的指導(dǎo)下，她和合作者拿到了整個(gè)RNA剪接過程的所有結(jié)構(gòu)，在這場(chǎng)國(guó)際“競(jìng)賽”中取得了勝利。2020年4月，萬蕊雪加入西湖大學(xué)，建立了自己的實(shí)驗(yàn)室，開始了獨(dú)立的科研生涯。

她告訴記者，自己正以剪接體及RNA剪接機(jī)理研究為切入點(diǎn)，繼續(xù)深化相關(guān)研究，力爭(zhēng)在重要大分子機(jī)器的分子機(jī)理研究中有所突破。

說到做科研的心得，喜歡長(zhǎng)跑的萬蕊雪說：“跑步有很枯燥的時(shí)候，有很激動(dòng)的時(shí)候，也有很難堅(jiān)持的時(shí)候……起起伏伏，跟做科研很像，最像的地方就是需要堅(jiān)持。”

她說，自己做科研也有感覺“做不下去”的時(shí)候，但是再堅(jiān)持堅(jiān)持，過一陣可能就會(huì)峰回路轉(zhuǎn)，看到希望，“做科研這個(gè)事情一定要有一股勁兒、一個(gè)信念。只要一直堅(jiān)持，用心去做，肯定會(huì)越來越進(jìn)步?！?/p>

“并不是所有的基礎(chǔ)研究都能開發(fā)出新藥、治病救人，你現(xiàn)在還堅(jiān)持少年時(shí)的夢(mèng)想嗎？”記者問。

“我依然認(rèn)為，科學(xué)研究是治療疾病的根本途徑。但無論是科學(xué)探索還是治療疾病，遠(yuǎn)不是自己之前想象的那么簡(jiǎn)單?！比f蕊雪說，每個(gè)人做一點(diǎn)，可能就慢慢地把這個(gè)事兒給做成了。

記者 趙永新