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圖為研究成果。　中科院昆明動物研究所供圖

中新網(wǎng)昆明11月4日電 (記者胡遠(yuǎn)航)中國科學(xué)院昆明動物研究所3日發(fā)布消息稱，該所李家立研究員團隊利用小鼠疾病模型解析了阿爾茨海默病易激惹癥狀發(fā)生的神經(jīng)環(huán)路機制。相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports上。

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種病因與發(fā)病機理十分復(fù)雜，影響老年人群健康的最主要神經(jīng)退行性疾病之一，以認(rèn)知功能進(jìn)行性減退為最顯著的臨床表征，主要神經(jīng)病理變化為腦內(nèi)淀粉樣斑塊的沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)。臨床上，除認(rèn)知功能障礙外，患者還時常伴有抑郁焦慮、攻擊行為增加、節(jié)律異常、幻聽幻視等神經(jīng)精神癥狀，這些癥狀不僅嚴(yán)重地影響了患者和看護(hù)人員的生活質(zhì)量，還可能加速患者的認(rèn)知功能減退。然而，目前這類癥狀發(fā)生與發(fā)展的神經(jīng)環(huán)路機制尚不清楚。

內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)在AD病變進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，投射到丘腦、上丘以及腦干等端腦外區(qū)域的錐體束(pyramidal tract，PT)神經(jīng)元，對攝食、攻擊、睡眠、情緒等非認(rèn)知功能具有重要的調(diào)控作用。因此，AD病變中mPFC區(qū)域內(nèi)PT神經(jīng)元很可能介導(dǎo)了患者的神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生。此外，PT神經(jīng)元根據(jù)投射和表達(dá)特征可以被劃分為A-type和B-type兩類。目前尚不清楚這兩類神經(jīng)元在AD病變中是否存在不同的病理學(xué)變化，對神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生是否發(fā)揮不同的作用。

針對上述科學(xué)問題，李家立課題組研究人員利用AD小鼠模型為研究對象，成功解析了兩類PT神經(jīng)元在疾病中的特異性電生理異常以及其與攻擊行為之間的關(guān)系。研究人員利用逆向示蹤病毒標(biāo)記出PFC的兩類PT神經(jīng)元，從而分別對其進(jìn)行全細(xì)胞記錄，發(fā)現(xiàn)AD小鼠模型兩類神經(jīng)元的內(nèi)在興奮性異常呈現(xiàn)高度差異性。在模型小鼠中，以投射至丘腦為首的A-type PT神經(jīng)元表現(xiàn)出了內(nèi)在興奮性的增強和動作電位發(fā)放的增加；而以投射至腦干為主的B-type PT神經(jīng)元卻表現(xiàn)出了動作電位容納能力的降低和動作電位發(fā)放的減少。其中，A-type PT神經(jīng)元的興奮性增加導(dǎo)致了模型小鼠攻擊行為的增加，通過化學(xué)遺傳手段調(diào)控該類神經(jīng)元的興奮性可以雙向調(diào)控小鼠的攻擊行為。

此外，研究人員還通過對比兩類神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組學(xué)的差異，將A-type PT神經(jīng)元電生理異常的機制定位于電壓門控鉀離子通道Kv6.3，通過免疫熒光、蛋白免疫印跡、單細(xì)胞qPCR等手段，確定了此類神經(jīng)元Kv6.3表達(dá)的降低，并通過Kv6.3的過表達(dá)，逆轉(zhuǎn)了模型小鼠A-type PT神經(jīng)元的電生理異常以及攻擊行為的增加。

這一研究對AD神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生機制提供了新的見解，同時也對PFC神經(jīng)元的分類提供了新的依據(jù)。(完)