證券時報記者 陳麗湘

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日前，百濟神州的澤布替尼全球臨床三期“頭對頭”研究達到無進展生存期(PFS)優(yōu)效性的消息，在醫(yī)藥行業(yè)引起了不小的轟動。這是我國首個在美獲批的自主研發(fā)抗癌新藥，此次在“單挑”國際一線治療藥物的全球臨床試驗中取得“完勝”，給一眾計劃出海的創(chuàng)新藥帶來暖意。

經(jīng)過近十年的發(fā)展以及醫(yī)藥改革的持續(xù)推進、資本市場的支持，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)開始在全球市場嶄露頭角，藥企研發(fā)創(chuàng)新能力不斷提升，國產(chǎn)創(chuàng)新藥IND(新藥臨床研究審批)申報數(shù)量不斷攀升。越來越多的本土藥企不再局限于國內(nèi)市場，而是積極參與全球競爭，嘗試將自主研發(fā)的創(chuàng)新藥“走出去”。

多位業(yè)內(nèi)人士對證券時報記者表示，隨著政策持續(xù)加碼、醫(yī)藥研發(fā)新技術的迭代升級、全球商業(yè)化格局的演變，國際化是本土頭部藥企的必由之路，而當下正好是推進創(chuàng)新藥出海的好時機。不過，國產(chǎn)創(chuàng)新藥要成功出海并非易事，所需成本高昂、可參考的成功經(jīng)驗不多，需要熟悉海外上市的規(guī)則和要求、盡早確立清晰的全球研發(fā)策略、時刻關注全球同類藥物的研發(fā)進展、選擇合適的出海模式才能脫穎而出。

勢不可擋

過去幾年，得益于醫(yī)藥政策改革、藥審改革的穩(wěn)步推進以及藥品注冊管理辦法修訂等一系列政策出臺，解決了醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新能力不足、評審進度緩慢等歷史遺留問題。再加上科創(chuàng)板和注冊制的推出、資本市場對創(chuàng)新藥企的支持，強力助推了藥企創(chuàng)新轉型。

近兩年，國產(chǎn)創(chuàng)新藥的研發(fā)陸續(xù)進入收獲期。數(shù)據(jù)顯示，創(chuàng)新藥IND申報數(shù)量逐年攀升，在腫瘤領域，自2019年起，國產(chǎn)創(chuàng)新藥開展的核心臨床數(shù)量已經(jīng)超過美國，并于2020年達到123項。值得注意的是，首次IND申請的數(shù)量急劇增加，2010年~2020年，一共有1636種創(chuàng)新藥首次提交IND申請，其中86%的申請來自689家中國本土公司。2021年，國產(chǎn)化藥和國產(chǎn)生物藥的申報數(shù)量均突破200例，創(chuàng)下歷史新高。

這一系列數(shù)字，說明了國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展，為出海提供了大量候選藥物。同時，為了應對醫(yī)?？刭M趨嚴等政策帶來的行業(yè)“內(nèi)卷”，頭部藥企開始大膽“走出去”，積極參與國際競爭，國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海迎來黃金期。

有數(shù)據(jù)顯示，今年以來，已經(jīng)有超過50家中國創(chuàng)新藥企正在緊鑼密鼓地推進“出海”業(yè)務。易凱資本相關報告顯示，據(jù)不完全統(tǒng)計，2017年以來，我國每年都有6~8個創(chuàng)新藥產(chǎn)品向FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)遞交藥品上市申請；2021年國內(nèi)藥企License-out(某項技術或專利對外許可)成交總金額達到了133億美元。

“從短期來看，創(chuàng)新藥的出海并不存在時機這么一說，因為FDA的評審標準大部分時間都是不變的，任何時候只要有符合標準的藥物就可以考慮出海。但長期從整個醫(yī)藥行業(yè)的技術迭代和商業(yè)化競爭格局等方面來看，創(chuàng)新藥是有最佳出海時機的?！辟Y深醫(yī)藥行業(yè)投資人張飛(化名)對記者分析。

技術層面，目前全球范圍內(nèi)的新藥正在經(jīng)歷一場新的技術變革，給我國創(chuàng)新藥彎道超車帶來了機會：以PD-1為代表的大分子單抗藥物研發(fā)已經(jīng)趨于飽和，競爭日益激烈，雙抗甚至三抗藥物研發(fā)的產(chǎn)生也反映出了行業(yè)競爭的加劇，此類藥物出海將面臨高昂的臨床費用和更加嚴苛的審核。目前，創(chuàng)新藥的研發(fā)已經(jīng)進入基因與細胞療法時代，核酸遞質(zhì)的制備技術提升以及異體細胞免疫技術的發(fā)展成熟將強力助推整個行業(yè)的發(fā)展，也為中國創(chuàng)新藥企業(yè)提供了良好的出海契機。

商業(yè)化競爭格局方面，出海時機需放眼全球。例如，在PD-1藥物中，K藥有先發(fā)優(yōu)勢和技術優(yōu)勢，但仍留下了后來者追趕甚至反超的空間；而第一三共的ADC藥物DS-8201在乳腺癌等適應癥上的顯著療效，則大大增加了后來者追趕的成本，并直接導致其他藥物多個臨床二、三期研發(fā)的中止。因此，整個行業(yè)的競爭格局和海外企業(yè)在研藥物的進展，也為中國藥企在選擇創(chuàng)新藥出海時機時提供了方向。

自主出海屢獲突破

目前國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海主要有兩種模式——自主出海和License-out。前者出海的核心在于解決“未滿足的臨床需求”，成功者寥寥，但一旦成功則能為企業(yè)帶來豐厚的回報；后者的合作模式能更有效加快藥物上市，成為更多藥企的選擇。

自主出海是創(chuàng)新藥企的一大難題，需要堅實的技術積累和雄厚的資金支持。張飛稱，創(chuàng)新藥想要在歐美國家上市并不容易，最大的困難是臨床試驗環(huán)節(jié)，考驗藥企的資金實力和臨床試驗方案設計能力。“如果這個藥是有競爭對手的話，那就需要跟這個已經(jīng)上市的競爭對手做對比實驗，需要去買競爭對手的藥。普遍來說，新藥在美國做臨床試驗，一個病人的費用往往都是二三十萬美元起步的。”張飛說。

不可否認的是，無論在研發(fā)投入、產(chǎn)出效率還是經(jīng)營利潤等方面，目前本土藥企與歐美藥企巨頭相比仍存在不小的差距，不能盲目國際化。新藥出海對藥企的綜合實力要求非常嚴格，甚至連和黃醫(yī)藥的索凡替尼、信達生物的信迪利單抗等上市公司的明星產(chǎn)品都還在吃力“闖關”，中國創(chuàng)新藥“出?！敝返雷枨议L，成功者屈指可數(shù)。

盡管如此，仍有不少頭部藥企選擇挑戰(zhàn)自主出海，包括百濟神州、康弘藥業(yè)、萬春藥業(yè)、開拓藥業(yè)、信達生物、君實生物、和黃醫(yī)藥、億帆醫(yī)藥等。但過去幾年，創(chuàng)新藥自主出?！瓣J關”并不順利，普遍受阻的原因包括缺少代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗數(shù)據(jù)、新冠肺炎疫情導致現(xiàn)場核查或海外試驗受阻、受試者療效不及預期等等。

百濟神州的核心自研產(chǎn)品BTK抑制劑百悅澤(澤布替尼)是首個成功自主出海的創(chuàng)新藥，從2012年立項到2019年獲得美國FDA批準，總共歷時超過七年，實現(xiàn)了本土新藥出?！傲愕耐黄啤保悄壳盀橹篂閿?shù)不多的國內(nèi)創(chuàng)新藥成功自主出海的案例之一。2021年，澤布替尼在美國市場實現(xiàn)7億元的銷售額。而2022年僅上半年，其在美國的銷售額達到10.15億元，相較去年同期增長504.5%。

此次在全球3期頭對頭ALPINE試驗的終期分析中，澤布替尼對比億珂(伊布替尼)達到PFS的優(yōu)效性結果，由此成為全球首個且唯一在慢性淋巴細胞白血病(CLL)中，“頭對頭”對比伊布替尼，在PFS方面達到優(yōu)效性的BTK抑制劑。西南證券研究報告表示，澤布替尼的成功，差異化產(chǎn)品、雄厚的資本和強大的海外團隊是硬性條件。

君實生物是最早在美國建立實驗室的中國創(chuàng)新藥企之一。2021年，君實生物有近10款創(chuàng)新藥物的臨床試驗申請獲得批準，其中3款為中美雙報。截至目前，已有7款藥物獲得美國FDA的臨床試驗批準。其中，特瑞普利單抗注射液(拓益)是我國批準上市的首個國產(chǎn)以PD-1為靶點的單抗藥物，至今已在全球(包括中國、美國、東南亞及歐洲等地)開展了覆蓋超過15個適應癥的30多項由公司發(fā)起的臨床研究。

“自從中國加入ICH以后，國內(nèi)藥企的臨床研究、藥物開發(fā)的整體水平都上了一個臺階，接近西方國家。大家同在一個審評體系、質(zhì)量標準下進行藥物開發(fā)，不論是早期的臨床前數(shù)據(jù)還是臨床研究數(shù)據(jù)都可以被ICH成員(也就是全球大部分國家)所接受?！本龑嵣锵嚓P負責人對記者表示，“在這個背景下，對藥企來說，‘走出去’其實就是一種資源上的整合再利用，是理所應當?shù)倪x擇?！?/p>

License-out成主流

License-out模式，是指企業(yè)進行藥物早期研發(fā)，然后將項目授權給其他藥企做后期臨床研發(fā)和上市銷售、按里程碑模式獲得各階段臨床成果以及商業(yè)化后的一定比例銷售分成。相比自主研發(fā)出海，國內(nèi)Licenseout交易趨于火熱。這是因為，藥企通過Licenseout與海外藥企合作，既能在研發(fā)端實現(xiàn)優(yōu)勢互補、降低新藥研發(fā)風險，又能在銷售端借助國際大藥企的銷售網(wǎng)絡，使國產(chǎn)創(chuàng)新藥更快地打入國際市場。

“現(xiàn)在大家普遍的做法是先在國內(nèi)進行前期的研究和一期臨床，然后把報告拿到全球性的學術會議上去宣講，尋求資金、技術的支持，推進新藥的臨床進程。”張飛分析，現(xiàn)在國內(nèi)能有技術研發(fā)新藥、又有大資金支持一個新藥出海進行臨床試驗的企業(yè)并不多，大多數(shù)的出海路徑是尋求合作，“因為自己在海外做完臨床三期然后申請上市的話需要花費巨資，往往難度很大。如果采用傳奇生物的模式，與跨國藥企合作研發(fā)、共享收益，是一條更加可行的道路”。

傳奇生物是港股上市公司金斯瑞生物科技的子公司。2017年，傳奇生物宣布與Janssen(楊森公司)達成合作協(xié)議，共同開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化推廣靶向BCMA的CAR-T療法LCAR-B38M，該藥已于今年2月份正式獲美國FDA批準上市，成為國內(nèi)首個成功出海的細胞治療創(chuàng)新藥產(chǎn)品。今年6月，傳奇生物披露的一季度顯示，其當期獲得的里程碑收入已經(jīng)達到4080萬美元。

近兩年，License-out交易數(shù)量呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，交易金額明顯上漲，近兩年已有多筆交易突破20億美元，例如百濟神州和諾華關于替雷利珠單抗的22億美元大額交易、榮昌生物ADC藥物與西雅圖基因的24億美元授權等。據(jù)統(tǒng)計，2017年以來，Licenseout交易逐漸火熱，截至今年5月份，國內(nèi)相關交易項目達149個。從靶點分布情況來看，PD-1是最火爆的靶點，其次是BCMA、VEGF、HER2、CD19等熱門靶點。

越來越多的本土創(chuàng)新藥企加入該隊伍。據(jù)不完全統(tǒng)計，已有27家藥企通過Licenseout挺進海外市場，其中綠葉制藥完成10筆交易，主要是利斯的明透皮貼劑在全球多國的商業(yè)化授權。復宏漢霖、百奧泰、信達生物分別完成8項、7項和5項授權，生物類似藥商業(yè)化授權進展迅速。恒瑞醫(yī)藥、百濟神州等憑借豐富的管線和創(chuàng)新的靶點，傾向于研發(fā)端的合作，以推進產(chǎn)品的海外布局。西南證券研報指出，整體來看，Licenseout逐漸步入深水區(qū)，由早期的商業(yè)化授權到研發(fā)、商業(yè)化深度融合，全面加速國產(chǎn)創(chuàng)新藥登上國際舞臺。

成功Licenseout為藥企帶來了可觀的回報。例如，去年君實生物與中科院微生物所、禮來制藥合作的埃特司韋單抗(JS016)，是我國最早參與全球抗疫的中和抗體之一。2020年~2021年，JS016的海外研發(fā)及商業(yè)化相關技術許可及特許權，為君實生物帶來了近30億元的收入。

業(yè)內(nèi)熱議成功“捷徑”

“近些年來，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，很多領域已經(jīng)達到世界領先水平，尤其是在干細胞、免疫細胞、基因技術、再生醫(yī)學、精準醫(yī)療等前沿領域發(fā)展突飛猛進、技術領先?！焙Ｄ喜椺t(yī)療科技有限公司總經(jīng)理鄧之東對記者表示，國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)成果豐碩，具備了參與國際競爭的實力。但國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海仍然會面臨很多困難，如出海時機選擇、出海的具體市場、出海產(chǎn)品的差異化定位、海外臨床試驗、海外藥品申報審批、國際化經(jīng)營管理、國際市場競爭、質(zhì)量成本控制、技術保密管理、政策法律風險等。

藥企成功出海的第一步，是全面了解FDA的審評流程和審核重心。鄧之東稱，中美新藥審批在審評申報機制、審評原則、再評價機制等方面存在一些區(qū)別。例如，審評申報機制方面，F(xiàn)DA采用“直接申報、一級審評”機制，我國則采取“多次申報、二級審評”的審評機制；審評原則方面，F(xiàn)DA對于IND的技術要求比較寬松，實行“寬進嚴出”制，尤其臨床II期之后淘汰率較高，而我國則采用“嚴進嚴出”制，退審主要集中在臨床研究申請階段。

“總結我們的經(jīng)驗，我認為，創(chuàng)新藥企要實現(xiàn)成功出海，前瞻性的全球化戰(zhàn)略和布局至關重要?！卑贊裰菹嚓P負責人對記者表示，其中有兩大要素值得重點關注：一是企業(yè)全球化的能力，尤其是能否根據(jù)國際標準，設計和執(zhí)行高質(zhì)量的多中心臨床試驗，從近期海外監(jiān)管機構傳達的一些信號來看，國際多中心臨床試驗的重要性被不斷強調(diào)，已經(jīng)成為新藥出海必須要做的抉擇；二是創(chuàng)新藥能否“走出去”，最終取決于內(nèi)部的科學和研發(fā)實力是否扎實，一方面是在藥物發(fā)現(xiàn)階段，能否開發(fā)出真正具備差異化的藥物分子，另一方面是是否能通過內(nèi)部團隊的能力，更好地把控全球臨床試驗的質(zhì)量、同時提高開發(fā)效率并且降低成本。

“需要盡早確立一個清晰的研發(fā)策略。如果企業(yè)的目標是做出能夠成功走向國際的創(chuàng)新藥，從早期藥物研發(fā)階段便要開始提前規(guī)劃，為產(chǎn)品的全球化制定研發(fā)計劃，包括分子篩選也要從靶點選擇或差異化潛力進行評估等。”百濟神州相關負責人介紹，整體上，全球化的團隊構建和研發(fā)規(guī)劃都非常重要，此外，還要充分了解各國法規(guī)要求、相關疾病特點和治療現(xiàn)狀等，制定臨床方案和注冊策略，并全面評估產(chǎn)品自身是否符合全球申報的要求，從而決定公司未來在全球的研發(fā)方案和布局。藥政事務團隊與藥監(jiān)機構的溝通交流在藥物研發(fā)和注冊申請中也起到了重要的作用，“通過溝通交流，藥監(jiān)機構會對藥物研發(fā)的方向和策略提供指導，避免走彎路。”目前，百濟神州已經(jīng)建立了一支超過3300人的全球化研發(fā)團隊，覆蓋了中國、美國、歐洲、澳大利亞等數(shù)十個國家。

設計從一而終的策略，君實生物相關負責人也對記者表達了相同的觀點：“本土創(chuàng)新藥出海有兩點很關鍵——第一點是‘新’，產(chǎn)品或者治療方案有特色，是真正的新，能夠滿足未被滿足的臨床需求；第二點是‘早’，從產(chǎn)品立項的第一天就開始為出海做準備，貫穿臨床前、臨床、CMC、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)。其中有很多事項都屬于‘開弓沒有回頭箭’，后面很難再彌補?！?/p>

君實生物相關負責人還對記者稱，對于本土企業(yè)來說，“出海”確實是不小的挑戰(zhàn)，想要成功走向海外必須具備以下能力：一是手握全球患者需要的高質(zhì)量創(chuàng)新產(chǎn)品；二是具備國際化的研發(fā)團隊；三是擁有強大的外部合作伙伴支持；四是充分了解當?shù)貙徳u審批及醫(yī)保政策；五是具備構建優(yōu)質(zhì)商業(yè)化模式的能力。“以上條件的滿足其實是一個漸進的過程，需要一定的時間去積累經(jīng)驗，可以先從找到國際化合作伙伴開始，幫助企業(yè)適當加速進程。合作伙伴的規(guī)模是其次，重要的是是否合適?！彼a充說。