科普：點擊化學，如樂高玩具般結(jié)合分子構(gòu)建模塊

(資料圖)

——解讀二〇二二年諾貝爾化學獎

用人工方法合成天然分子是藥學領(lǐng)域的重要組成部分，然而復雜分子的構(gòu)建往往需要經(jīng)過多個步驟，不僅生成不必要的副產(chǎn)物，還增加提純難度，使得藥物分子的生產(chǎn)過程既耗時又昂貴。獲得2022年諾貝爾化學獎的三位科學家開創(chuàng)了一種全新的化學理念，能夠讓分子的構(gòu)建模塊快速、高效地結(jié)合在一起，如同樂高玩具一樣，利用基礎模塊搭建出變化無窮的造型。

瑞典皇家科學院5日宣布，將2022年諾貝爾化學獎授予美國科學家卡羅琳·貝爾托齊、卡爾·巴里·沙普利斯和丹麥科學家莫滕·梅爾達爾，以表彰他們在發(fā)展點擊化學和生物正交化學方面的貢獻。

點擊化學的概念來自沙普利斯在21世紀初發(fā)表的一篇文章。沙普利斯認為，讓碳原子之間形成化學鍵是化學合成的一大障礙，來自不同分子的碳原子往往缺乏成鍵的化學動力，而人工激活反應的過程會導致許多不必要的副產(chǎn)物。他提出一種更容易掌控的路徑，即利用氮原子或氧原子作為“橋梁”，將具有完整碳骨架的小型分子拼接起來。

這種方法被稱為點擊化學。沙普利斯認為，組合簡單化學模塊的方法可以創(chuàng)造出幾乎無窮無盡的分子種類，該方法可以生成與天然分子藥物有類似功能的新藥，并可以實現(xiàn)工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。

此后不久，梅爾達爾和沙普利斯分別獨立報告了“銅催化的疊氮化物-炔烴環(huán)加成”反應，它被稱為點擊化學“王冠上的明珠”。梅爾達爾在用銅離子催化炔烴與酰鹵的反應時，發(fā)現(xiàn)炔烴與中間產(chǎn)物疊氮化物反應生成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的三唑。梅爾達爾看到了疊氮化物和炔烴發(fā)生反應的價值，他于2002年在一篇學術(shù)文章中表示，該反應可用于將許多不同分子結(jié)合在一起。同一年，沙普利斯也發(fā)表了用銅催化使疊氮化物和炔烴發(fā)生反應的論文，并將其描述為“完美的”點擊反應。

點擊反應的簡單性和功能性讓它在實驗室合成和工業(yè)生產(chǎn)中流行起來，該反應還有助于生產(chǎn)滿足特定需求的新材料。例如，在塑料或紡織品中添加可發(fā)生點擊反應的疊氮化物，可以使這些原料與導電、抗菌、防紫外線輻射或具有其他特性的物質(zhì)結(jié)合。該反應還可用于生產(chǎn)和優(yōu)化可用作藥物的化學物質(zhì)。

貝爾托齊的貢獻是將點擊化學應用擴展到生物領(lǐng)域。20世紀90年代，由于缺乏有效的工具，她在解析一種聚糖如何將免疫細胞吸引到淋巴結(jié)時遇到困難，最終從一份有關(guān)如何讓細胞產(chǎn)生唾液酸的報告中找到靈感。

唾液酸是構(gòu)成聚糖的糖類之一。貝爾托齊想到，能否讓細胞生成經(jīng)過化學修飾的唾液酸。經(jīng)過化學修飾的唾液酸能夠參與構(gòu)成不同的聚糖，因此可以用這種化學修飾定位聚糖。例如，可以將熒光分子連接到經(jīng)過化學修飾的部分，熒光就能顯示唾液酸參與構(gòu)成的聚糖在細胞中所處位置。

這不是一項容易的任務，除了需要連接的分子，用作化學修飾的物質(zhì)不能與細胞中任何其他物質(zhì)發(fā)生反應。貝爾托齊專門創(chuàng)造一個術(shù)語來表達這個要求：用作化學修飾的物質(zhì)和熒光分子之間的反應必須是“生物正交”的。突破發(fā)生在2000年前后，貝爾托齊找到一種可用作化學修飾的最佳物質(zhì)，即疊氮化物。她以巧妙的方式修改了施陶丁格反應，成功將熒光分子與引入聚糖中的疊氮化物連接起來。

當時，“銅催化的疊氮化物-炔烴環(huán)加成”反應已開始為人所知。貝爾托齊認識到，有銅離子存在情況下，她用作化學修飾的疊氮化物能快速連接到炔烴上。但銅對生物機體是有毒的，貝爾托齊進一步發(fā)現(xiàn)，如果將炔烴連接到環(huán)狀化學結(jié)構(gòu)上，在沒有銅的情況下，炔烴仍可以一種“近乎爆炸的方式”與疊氮化物反應。2004年，她發(fā)表了非銅催化的點擊反應論文，將該反應命名為“應變促進的炔烴-疊氮化物環(huán)加成”反應，并證明它可以用于追蹤聚糖。

貝爾托齊及其他科研人員開始利用這類反應探索細胞中的生物分子如何相互作用，并以此研究疾病過程。她關(guān)注的一個方向是腫瘤細胞表面聚糖。腫瘤表面的某些聚糖可以保護腫瘤免受人體免疫系統(tǒng)攻擊。貝爾托齊和同事對此開發(fā)出一類新型生物藥物。他們給一些酶添加了聚糖特異性抗體，這類酶可以分解腫瘤細胞表面的聚糖。這種藥物目前正在晚期癌癥患者身上進行臨床試驗。

（新華社發(fā)）

《光明日報》（ 2022年10月13日?14版）