研究發(fā)現(xiàn)，骨髓輸出的髓系細(xì)胞如單核/巨噬細(xì)胞等具有抗原遞呈功能，可在骨髓等器官加速自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆擴(kuò)增，從而加重T細(xì)胞自身免疫造成的神經(jīng)損傷。此外，骨髓輸出的髓系細(xì)胞也可入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)，加重神經(jīng)炎性損傷。

(相關(guān)資料圖)

多發(fā)性硬化是一種T細(xì)胞主導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病。骨髓作為成人主要的造血器官，也是中樞免疫器官。骨髓造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞可產(chǎn)生各種免疫細(xì)胞，對(duì)啟動(dòng)和維持機(jī)體免疫應(yīng)答具有核心作用。然而迄今為止人們還不知道，骨髓在自身免疫反應(yīng)的起源與演變中具有哪些作用，對(duì)多發(fā)性硬化進(jìn)展又有什么影響？

近日，天津醫(yī)科大學(xué)劉強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)和合作單位在《細(xì)胞》上在線發(fā)表了關(guān)于骨髓造血驅(qū)動(dòng)多發(fā)性硬化進(jìn)展的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化患者骨髓造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞異常增生，并伴有T細(xì)胞克隆擴(kuò)增。

多發(fā)性硬化免疫機(jī)制尚不清楚

據(jù)介紹，大多數(shù)多發(fā)性硬化患者在20歲至40歲首次發(fā)病。該病是全球引起青壯年殘疾的最重要病因之一，具有終身性、進(jìn)行性和致殘性的臨床特點(diǎn)。

T細(xì)胞主導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)會(huì)攻擊髓鞘，累及視神經(jīng)、脊髓、腦干、腦室周圍白質(zhì)等部位，導(dǎo)致視力異常、肢體運(yùn)動(dòng)障礙和共濟(jì)失調(diào)等臨床癥狀。雖然目前知道多發(fā)性硬化的核心機(jī)制源于T細(xì)胞失去自身免疫耐受，但當(dāng)前并沒有治愈多發(fā)性硬化的療法，控制疾病進(jìn)展的藥物療效也非常有限。

“這些未滿足的臨床需求，源自當(dāng)前對(duì)多發(fā)性硬化這一疾病的免疫機(jī)制仍不完全清楚?！眲?qiáng)說，特別是對(duì)多發(fā)性硬化患者自身反應(yīng)性T細(xì)胞的研究既往仍局限于血液和腦脊液，針對(duì)決定T細(xì)胞自身免疫發(fā)生啟動(dòng)和演變的部位、因素以及這些因素對(duì)多發(fā)性硬化疾病進(jìn)程的影響，當(dāng)前仍認(rèn)識(shí)不足。

“骨髓作為中樞免疫器官，主要產(chǎn)生髓系細(xì)胞和其他各種免疫細(xì)胞，也是機(jī)體免疫應(yīng)答的核心場(chǎng)所。”劉強(qiáng)介紹，骨髓內(nèi)富含其特有的多種環(huán)境因子，這些因子由髓內(nèi)包括基質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞產(chǎn)生，其中包括CXCL12等因子。這些因子作用于自身反應(yīng)性T細(xì)胞所表達(dá)的趨化因子受體，從而吸引外周其他部位的自身反應(yīng)性T細(xì)胞來到骨髓。

然而當(dāng)前并不知道骨髓和骨髓內(nèi)的髓系細(xì)胞在T細(xì)胞自身免疫活化中的作用，以及是否影響多發(fā)性硬化的進(jìn)展。

為多發(fā)性硬化治療提供新途徑

通過使用單細(xì)胞測(cè)序、譜系分析和流式細(xì)胞術(shù)，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化患者骨髓造血系統(tǒng)上游的造血干細(xì)胞發(fā)生活化，進(jìn)而向髓系偏倚，造成下游單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞明顯增加。為了評(píng)估髓系增生對(duì)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的作用，該團(tuán)隊(duì)使用TCR測(cè)序發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化患者骨髓內(nèi)的T細(xì)胞克隆數(shù)量和多樣性明顯增加。

為了明確骨髓新生的髓系細(xì)胞輸出和分布的特征，該團(tuán)隊(duì)使用譜系示蹤技術(shù)追蹤了多發(fā)性硬化小鼠模型骨髓造血干細(xì)胞分化產(chǎn)生的髓系細(xì)胞的命運(yùn)。結(jié)果顯示，多發(fā)性硬化小鼠骨髓新生的髓系細(xì)胞可分布在骨髓、外周血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等?！拔覀冏⒁獾蕉喟l(fā)性硬化小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的來自骨髓新生的髓系細(xì)胞數(shù)量明顯增加，表明多發(fā)性硬化小鼠骨髓可輸出髓系細(xì)胞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。”劉強(qiáng)說。

該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，骨髓輸出的髓系細(xì)胞如單核/巨噬細(xì)胞等具有抗原遞呈功能，可在骨髓等器官加速自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆擴(kuò)增，從而加重T細(xì)胞自身免疫造成的神經(jīng)損傷。此外，骨髓輸出的髓系細(xì)胞也可入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)，加重神經(jīng)炎性損傷。

“既往對(duì)于多發(fā)性硬化機(jī)制的理解局限于淋巴結(jié)等外周免疫器官產(chǎn)生的自身免疫T細(xì)胞，而長(zhǎng)期忽視了骨髓這一中樞免疫器官在多發(fā)性硬化發(fā)病中的潛在作用?！眲?qiáng)表示，該團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究，揭示了多發(fā)性硬化活動(dòng)期患者骨髓造血功能的異常表現(xiàn)，及其對(duì)神經(jīng)病變的驅(qū)動(dòng)作用，開拓了“骨髓免疫與多發(fā)性硬化等神經(jīng)免疫疾病”這一領(lǐng)域。

部分研究結(jié)果提示，靶向骨髓異常髓系增生具有延緩多發(fā)性硬化等神經(jīng)免疫疾病進(jìn)展的潛力，為今后對(duì)多發(fā)性硬化等神經(jīng)免疫疾病的治療提供了新的途徑。

劉強(qiáng)表示，目前該團(tuán)隊(duì)已開展了“靶向骨髓免疫，減輕神經(jīng)炎癥”的臨床研究。此外，該團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)了多發(fā)性硬化等神經(jīng)免疫疾病中造成骨髓異常造血的一些細(xì)胞和分子靶標(biāo)。“在此基礎(chǔ)上，我們正在研發(fā)新的細(xì)胞治療或藥物治療手段。未來我們將持續(xù)推進(jìn)后續(xù)臨床和轉(zhuǎn)化研究，希望今后的工作能為神經(jīng)免疫疾病的臨床治療提供新方法，最終能使更多患者獲益。”劉強(qiáng)表示。（陳曦 嚴(yán)晨）